年纪大了脑袋迟钝，真的和“大脑僵化”有关？

随着年龄的增长，脑袋会变得越来越不灵光？在《自然》（Nature）杂志有刊登一篇有趣的研究，由英国剑桥大学（University of Cambridge）的科学家们从老鼠实验发现，衰老会使脑组织变得僵硬，原来大脑僵化不只是形容词，还是个真实的现象。幸好，科学家们也找出了逆转大脑衰老的关键，接下来就一探究竟吧！

大脑的老化环境是脑细胞丧失活力的原因

随着年龄的增长，身体的柔软度开始逐渐变差，僵硬的肌肉和关节让灵活度大不如前，科学家们发现类似的退化也发生在大脑中，与衰老相关的脑组织硬化造成了脑部干细胞的功能衰退。

研究首先比较了年老与年轻老鼠大脑中的差异，发现一种名为“寡树突神经胶质前驱细胞（oligodendrocyte progenitor cells, OPCs）”扮演举足轻重的角色，OPCs 是一种维持大脑正常功能的大脑干细胞。正常神经元的轴突周围会被一层“髓鞘”结构所保护，而 OPCs 能够协助髓鞘的再生，为神经元提供持续的支持及保护。多发性硬化症（multiple sclerosis）这种神经系统疾病，就是因为髓鞘被破坏所导致，而健康人的 OPCs 功能会随着衰老降低，也可能产生类似的髓鞘破坏。

为什么 OPCs 会随着衰老逐渐失去功能，而削弱了神经元的保护层？科学家们猜测，这一切或许与老化的大脑环境有关，并且也为了想要解答衰老造成的 OPCs 功能丧失是否可以逆转？研究通过老鼠动物实验，将老年大脑中的 OPCs 移植到到年轻的大脑中，没想到出现了十分有趣的一幕，这些年老 OPCs 就像吃了返老还童丹一样，竟然开始恢复活力，并开始表现得像是年轻有活力的细胞。

脑细胞通过PIEZO1蛋白感知外部环境是软还是硬

根据上述的发现，科学家们进一步开发出了具有不同硬度的水凝胶材料，让其与年轻或年老的大脑环境相似，并在此材料上培养 OPCs。实验结果显示，当年轻且正常的 OPCs 生长在坚硬材料上时，会导致细胞功能失调，而失去再生能力，看起来宛如年老的细胞。相反的实验，当年老的 OPCs 生长在柔软材料上时，则会表现得如同年轻细胞。这样的结果代表着，生长在柔软或是坚硬环境中，影响了 OPCs 的增殖分化能力。

当获得了这个答案之后，却又浮现出另一个问题，细胞是怎么分辨外在环境的物理变化？如何感受到自己身处的环境是坚硬还是柔软？科学家们发现一种位在细胞表面名为 PIEZO1 的离子通道蛋白质，能够告知细胞周围环境是软还是硬的，而且在年老的 OCPs 上会更大量的表现 PIEZO1。实验结果发现，如果将年老的 OPCs 表面之 PIEZO1 蛋白移除后，失去环境感知能力的细胞，即使培养在坚硬材料上，也会让细胞误以为身处于柔软环境中。除了体外细胞实验，在老鼠动物实验中也验证了相同结果，将年老 OPCs 的 PIEZO1 之基因减弱（gene knockdown），能使细胞功能重新恢复正常。

开启对抗大脑衰老或治疗多发性硬化症的新方向

这个研究不仅解释了为什么脑细胞会随着时间衰老而逐渐失去功能，还找出逆转这种退化过程的潜在方法，不过还有待将动物实验的结果在人体研究中加以证实。未来或许改善大脑组织环境或发展 PIEZO1 抑制剂，有望成为治疗多发性硬化症的新方向，毕竟现有疗法只能延缓病情进展与减少症状频率，仍然无法完全治愈，因此临床上迫切需要新的预防与治疗方法。此外，脑部的衰老导致神经退化的疾病，对于社会和医疗都是沉重的负担，所以这项研究成果也为对抗大脑衰老的机制搭建了一座灯塔，期待将来有更深远的研究进展。

参考资料：

Segel M, et al. Nature. 2019;573:130-134. Niche stiffness underlies the ageing of central nervous system progenitor cells

University of Cambridge. ScienceDaily. Aug 14, 2019. Scientists reverse aging process in rat brain stem cells